太阳集团|至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡|癌症治疗靶点：MUC1和MUC16
太阳成tycღღ★◈★，疫苗研发太阳成集团tyc234ccღღ★◈★。粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子ღღ★◈★，在哺乳动物上皮细胞中大量表达ღღ★◈★。粘蛋白有助于粘液屏障的形成ღღ★◈★，因此对感染具有保护作用ღღ★◈★。有趣的是至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡ღღ★◈★，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达ღღ★◈★，并参与肿瘤的发生和发展ღღ★◈★，包括细胞生长ღღ★◈★、增殖ღღ★◈★、凋亡抑制ღღ★◈★、化疗耐药ღღ★◈★、代谢重编程和免疫逃避ღღ★◈★。
由于其独特的生物学和结构特征ღღ★◈★，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物ღღ★◈★，以及非常具有前景的治疗靶点ღღ★◈★。
跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白ღღ★◈★，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域ღღ★◈★、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域ღღ★◈★。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列ღღ★◈★，富含丝氨酸ღღ★◈★、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）太阳集团ღღ★◈★。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点ღღ★◈★，以启动进一步的N-连接糖基化链反应ღღ★◈★。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础ღღ★◈★，例如润滑或免疫保护ღღ★◈★。
SEA结构域有一个高度保守的裂解位点ღღ★◈★，位于细胞膜外侧附近ღღ★◈★。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）ღღ★◈★。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物ღღ★◈★。EGF样结构域与一些生长因子序列同源ღღ★◈★，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用ღღ★◈★。
MUC1是第一个被识别的粘蛋白ღღ★◈★，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227ღღ★◈★，是一种大的糖基化蛋白质ღღ★◈★，根据糖基化状态ღღ★◈★，其预期分子量在120到500 kDa之间ღღ★◈★。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成ღღ★◈★。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEAღღ★◈★、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区ღღ★◈★。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序ღღ★◈★，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）ღღ★◈★、β-连环蛋白ღღ★◈★、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）ღღ★◈★、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用ღღ★◈★。此外ღღ★◈★，它还拥有一个p53结合区ღღ★◈★，这是一个相对较长的37个氨基酸序列ღღ★◈★。
MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白ღღ★◈★，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中ღღ★◈★，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物ღღ★◈★。MUC16包含约14000个氨基酸ღღ★◈★，分子量在1.5到5 MDa之间ღღ★◈★。MUC16包含三个主要结构域ღღ★◈★：N端结构域（MUC16-N）ღღ★◈★、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）ღღ★◈★。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域ღღ★◈★，该区域仅为O-糖基化ღღ★◈★。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列太阳集团ღღ★◈★，具有散布的SEA结构域ღღ★◈★，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点ღღ★◈★。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域ღღ★◈★、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域ღღ★◈★。
肿瘤发生是一个复杂的过程ღღ★◈★，涉及细胞内外的各种事件ღღ★◈★，许多报道表明ღღ★◈★，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用ღღ★◈★。
癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能ღღ★◈★。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活ღღ★◈★。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点ღღ★◈★，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号ღღ★◈★。
ErbB是一个RTK家族ღღ★◈★，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用ღღ★◈★，相互传递致癌信号ღღ★◈★。此外ღღ★◈★，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合ღღ★◈★，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡ღღ★◈★。在FGF1配体刺激下ღღ★◈★，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序ღღ★◈★。
癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡ღღ★◈★。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡ღღ★◈★，MUC1具有促进这种生存的保护作用ღღ★◈★。首先ღღ★◈★，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激ღღ★◈★。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录ღღ★◈★。另一方面ღღ★◈★，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统ღღ★◈★，据报道ღღ★◈★，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响ღღ★◈★。
MUC1可以减弱线粒体凋亡因子ღღ★◈★，如细胞色素c或Bcl-xLღღ★◈★，保护癌细胞免受阿糖胞苷太阳集团ღღ★◈★、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害ღღ★◈★。此外ღღ★◈★，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势ღღ★◈★，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a太阳集团ღღ★◈★，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活ღღ★◈★。
MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用ღღ★◈★。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性ღღ★◈★，该作用是通过抑制p53介导的ღღ★◈★。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚ღღ★◈★，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用ღღ★◈★。
各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素ღღ★◈★。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平ღღ★◈★。在原位胰腺癌小鼠模型中ღღ★◈★，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1αღღ★◈★、GLUT1和LDHA蛋白表达相关ღღ★◈★。
脂质代谢的改变也与癌症的进展有关ღღ★◈★。一项研究提出了一个包含38个基因的子集ღღ★◈★，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号）ღღ★◈★，由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成太阳集团ღღ★◈★。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中ღღ★◈★，MLMS过度表达与不良预后相关ღღ★◈★，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡ღღ★◈★。
最近ღღ★◈★，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用ღღ★◈★。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明ღღ★◈★，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程ღღ★◈★。例如ღღ★◈★，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时ღღ★◈★，EMT被阻断ღღ★◈★。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合ღღ★◈★，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录ღღ★◈★。
MUC16也是胰腺癌中EMT的介质ღღ★◈★，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少ღღ★◈★，在体内转移减少ღღ★◈★。事实上ღღ★◈★，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制ღღ★◈★。
由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用ღღ★◈★，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫ღღ★◈★。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫ღღ★◈★，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用ღღ★◈★，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号ღღ★◈★，以及（3）调节促炎细胞因子的产生ღღ★◈★。由于其胞外区域的巨大糖基化结构ღღ★◈★，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用ღღ★◈★。
TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关太阳集团ღღ★◈★。此外至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡ღღ★◈★，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍ღღ★◈★，导致癌细胞裂解减少ღღ★◈★。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合ღღ★◈★，并抑制其功能ღღ★◈★。此外ღღ★◈★，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用ღღ★◈★。
许多研究表明ღღ★◈★，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点ღღ★◈★。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用ღღ★◈★，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力ღღ★◈★。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点ღღ★◈★，如中和抗体ღღ★◈★、CAR-Tღღ★◈★、BsAb和ADCღღ★◈★。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性ღღ★◈★。
GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂ღღ★◈★，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域ღღ★◈★。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力ღღ★◈★。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力ღღ★◈★。
选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略ღღ★◈★。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞ღღ★◈★，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用ღღ★◈★。此外ღღ★◈★，使用双有效载荷策略ღღ★◈★，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKTღღ★◈★、PI3Kღღ★◈★、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力ღღ★◈★。
基于抗体的治疗方法太阳集团ღღ★◈★，如ADCღღ★◈★、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中ღღ★◈★。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物ღღ★◈★。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADCღღ★◈★。在一项临床前研究中ღღ★◈★，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活ღღ★◈★。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）ღღ★◈★。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADCღღ★◈★，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验ღღ★◈★。
Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台ღღ★◈★，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）ღღ★◈★。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性ღღ★◈★，并且比标准CAR-T更有效ღღ★◈★。
Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物ღღ★◈★。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域ღღ★◈★，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应ღღ★◈★。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果ღღ★◈★。与CP对照组相比ღღ★◈★，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月ღღ★◈★，而CP组为12.2个月（p=0.0027）ღღ★◈★。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加ღღ★◈★。然而ღღ★◈★，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞ღღ★◈★，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处ღღ★◈★。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中ღღ★◈★。
Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体ღღ★◈★。Abagovomab诱导特异性免疫反应ღღ★◈★，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应ღღ★◈★。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗ღღ★◈★，在1b/2期试验中ღღ★◈★，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月ღღ★◈★；p0.001）ღღ★◈★。然而ღღ★◈★，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处ღღ★◈★。
除了MUC1和MUC16外ღღ★◈★，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点ღღ★◈★。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTEღღ★◈★，用于治疗胃癌和食管癌ღღ★◈★，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1ღღ★◈★，NCT04117958）ღღ★◈★。
CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DCღღ★◈★。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究ღღ★◈★：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者ღღ★◈★，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗ღღ★◈★。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性ღღ★◈★，副作用最小ღღ★◈★，但与单独标准化疗相比ღღ★◈★，未能增加PFSღღ★◈★。
ImMucin是一种21肽疫苗ღღ★◈★，包含MUC1蛋白的信号肽结构域ღღ★◈★，与各种MHC I类和II类等位基因结合ღღ★◈★。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明ღღ★◈★，该疫苗具有安全耐受性ღღ★◈★，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答ღღ★◈★，11/15患者的临床疾病得到控制太阳集团ღღ★◈★。
ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗ღღ★◈★，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成ღღ★◈★。ONT-10的临床前研究表明ღღ★◈★，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中ღღ★◈★，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用ღღ★◈★。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明ღღ★◈★，ONT-10安全且耐受性良好ღღ★◈★，但未观察到CR和PRღღ★◈★。最近ღღ★◈★，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）ღღ★◈★。
Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗ღღ★◈★。然而ღღ★◈★，在非小细胞肺癌患者的3期研究中ღღ★◈★，观察到OS没有显著差异ღღ★◈★。
ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗ღღ★◈★。考虑到实体瘤的异质性ღღ★◈★，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究ღღ★◈★。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案ღღ★◈★，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）ღღ★◈★。
TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA）ღღ★◈★，表达MUC1和IL-2ღღ★◈★。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中ღღ★◈★，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比ღღ★◈★，PFS有显著改善ღღ★◈★，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）ღღ★◈★。
MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗ღღ★◈★，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合ღღ★◈★，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增ღღ★◈★。该疫苗的一项小型队列1期研究表明ღღ★◈★，它是安全的ღღ★◈★，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性ღღ★◈★。
跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用至尊宝用金箍棒桶紫霞小鸡ღღ★◈★。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质ღღ★◈★，在不同类型的癌症中过表达ღღ★◈★。人们一直在努力寻找新的治疗策略ღღ★◈★，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点ღღ★◈★。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验ღღ★◈★，这些药物包括基于抗体的疗法ღღ★◈★、小分子抑制剂ღღ★◈★、疫苗和细胞疗法ღღ★◈★。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略ღღ★◈★，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制ღღ★◈★、异常糖基化ღღ★◈★、可能的剪接变体ღღ★◈★、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白ღღ★◈★。
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