澳门太阳集团网站入口|没我的允许不准尿一滴尿作文|促进肿瘤增殖和侵袭！复旦大学合
越来越多的证据表明异常糖基化是癌细胞的恶性特征之一★◈◈◈✿，但人们对糖基化酶在子宫内膜癌（EC）中的作用★◈◈◈✿，尤其是携带TP53突变的侵袭性亚型中的作用知之甚少★◈◈◈✿。
11月11日★◈◈◈✿，复旦大学与中国科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文★◈◈◈✿，题为“MGAT4A/Galectin9-Driven N-Glycosylation Aberration as a Promoting Mechanism for Poor Prognosis of Endometrial Cancer with TP53 Mutation”★◈◈◈✿，本研究中★◈◈◈✿，研究人员采用层次聚类方法★◈◈◈✿，识别出11个糖基化基因簇★◈◈◈✿，以区分与频繁TP53突变和更差预后相关的EC亚型★◈◈◈✿。N-糖基蛋白质组学进一步揭示了GLUT1（葡萄糖转运体）作为MGAT4A修饰的糖蛋白★◈◈◈✿。半乳糖凝集素-9与MGAT4A修饰的GLUT1分支N糖链结合★◈◈◈✿，增强其细胞膜分布★◈◈◈✿，导致葡萄糖摄取增加★◈◈◈✿。此外★◈◈◈✿，EC细胞中TP53基因的致癌突变通过破坏野生型p53对肿瘤抑制性miRNAs（包括miR-34a和miR-449a/b）的调控★◈◈◈✿，上调MGAT4A表达★◈◈◈✿，从而促进EC的侵袭性★◈◈◈✿。这些发现揭示了MGAT4A调节p53突变体驱动的EC侵袭的关键调节剂的N糖基化机制的新分子途径★◈◈◈✿，这可能为对抗高级别EC提供一种战略途径★◈◈◈✿。
子宫内膜癌（EC）是全球女性第六大最常见的恶性肿瘤★◈◈◈✿，在发达国家的发病率高于发展中国家★◈◈◈✿。但是★◈◈◈✿，全球范围内的总发病率在1990年至2019年间增加了132%★◈◈◈✿，预计到2030年★◈◈◈✿，子宫内膜癌的发病率在美国将成为女性第三大最常见的癌症类型★◈◈◈✿。虽然早期子宫内膜癌患者的预后较好★◈◈◈✿，但对于原发性晚期或复发性EC患者的临床预后不佳★◈◈◈✿，总体生存期不足3年★◈◈◈✿。因此★◈◈◈✿，有必要根据不同的临床结果对EC患者进行分子分层★◈◈◈✿，并识别子宫内膜癌侵袭性的关键驱动因素★◈◈◈✿，以确定潜在的药物靶点★◈◈◈✿。
通常情况下★◈◈◈✿，ECs被分为两类致病亚型★◈◈◈✿：I型是指分化程度较好的内膜样ECs澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿，而II型则包含分化程度较差的内膜样和浆液性ECs★◈◈◈✿。最近的分子分型将ECs分为四种基因亚型★◈◈◈✿：POLE超甲基化★◈◈◈✿、高度甲基化微卫星不稳定（MSI）★◈◈◈✿、拷贝数低和拷贝数高★◈◈◈✿，它们具有不同的预后和临床意义澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿。其中★◈◈◈✿，拷贝数高组的无进展生存期比其他组更差★◈◈◈✿，并且含有90%的TP53突变率和11%的PTEN突变率★◈◈◈✿，而在其他三个组中则很少检测到TP53突变和高PTEN突变率★◈◈◈✿。此外★◈◈◈✿，免疫检查点抑制剂的治疗对MSI亚型的EC患者有益★◈◈◈✿。总的来说★◈◈◈✿，这种分子分型显示了预后预测和强大的治疗意义★◈◈◈✿。
肿瘤细胞利用有氧糖酵解为细胞生长提供能量没我的允许不准尿一滴尿作文★◈◈◈✿，产生的ATP效率低于氧化磷酸化澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿。它们通常会上调葡萄糖转运体★◈◈◈✿，特别是GLUT1★◈◈◈✿，以大幅增加葡萄糖吸收没我的允许不准尿一滴尿作文澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿。尤其是★◈◈◈✿，一项最近的流行病学研究表明★◈◈◈✿，与高风险EC相关的饮食性葡萄糖升高之间存在强关联★◈◈◈✿，而高葡萄糖培养条件导致异常葡萄糖代谢★◈◈◈✿、EC细胞增殖和侵袭增加★◈◈◈✿。此外没我的允许不准尿一滴尿作文★◈◈◈✿，GLUT1表达的升高被认为是EC进展和耐药的关键早期步骤★◈◈◈✿。然而★◈◈◈✿，EC细胞中GLUT1的调节机制以及糖基化在促进葡萄糖代谢重编程和EC侵袭性方面的作用仍有待完全理解★◈◈◈✿。
研究人员进行了葡萄糖摄取和乳酸生成的体外实验★◈◈◈✿。在内源性高MGAT4A的Ishikawa细胞中★◈◈◈✿，额外过表达GAL9显著增加了2-NBDG的摄取量★◈◈◈✿，并增加了乳酸的产生★◈◈◈✿；单独敲低MGAT4A会减弱上述效果★◈◈◈✿。另一方面★◈◈◈✿，在内源性低MGAT4A的SPEC-2细胞中★◈◈◈✿，共表达MGAT4A和GAL9可显著增加葡萄糖摄取量和乳酸产生量没我的允许不准尿一滴尿作文澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿。通过18F-FDG正电子发射断层显像（PET）/CT成像评估体内葡萄糖摄取情况★◈◈◈✿。研究人员观察到★◈◈◈✿，在过表达GAL9的Ishikawa异种移植瘤中★◈◈◈✿，葡萄糖摄取量显著增加★◈◈◈✿，肿瘤生长加快★◈◈◈✿；而MGAT4A抑制逆转了这些效应★◈◈◈✿。此外★◈◈◈✿，在EC细胞中过表达或敲低MGAT4A/GAL9后★◈◈◈✿，线粒体复合体I（NDUFB8）★◈◈◈✿、复合体II（SDHA）★◈◈◈✿、复合体III（UQCRC2）★◈◈◈✿、复合体IV（COX4）和复合体V（ATP5A）的组分蛋白水平未出现显著变化★◈◈◈✿，表明线粒体生成和氧化代谢不是关键结果没我的允许不准尿一滴尿作文★◈◈◈✿。鉴于MGAT4A和GAL9高表达细胞中乳酸生成显著增加澳门太阳集团网站入口★◈◈◈✿，这表明增加的葡萄糖摄入可能被导向糖酵解途径★◈◈◈✿。
接下来★◈◈◈✿，研究人员测试了是否抑制葡萄糖代谢能够抑制由MGAT4A/GAL9驱动的细胞增殖和侵袭★◈◈◈✿。研究人员使用GLUT1特异性抑制剂BAY-876★◈◈◈✿，分别在Ishikawa细胞（2 µmol L−1）和SPEC-2细胞（0.01 µmol L−1）中进行实验★◈◈◈✿。BAY-876治疗显著降低了GAL9介导的Ishikawa细胞增殖和侵袭（p 0.001）★◈◈◈✿，对MGAT4A敲除的Ishikawa细胞影响较小★◈◈◈✿。同样地★◈◈◈✿，BAY-876治疗降低了同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞的增殖和侵袭（p 0.01）★◈◈◈✿，对仅过表达GAL9的SPEC-2细胞影响较小★◈◈◈✿。考虑到高血糖已知会增加EC的风险★◈◈◈✿，可能通过增强GLUT1活性和促进被动葡萄糖转运★◈◈◈✿，研究人员推测在正常血糖（约5 mmol L−1葡萄糖）条件下★◈◈◈✿，可能会减弱MGAT4A/GAL9驱动的细胞过程★◈◈◈✿，而高血糖（约20 mmol L−1葡萄糖）条件下则不会★◈◈◈✿。降低的葡萄糖水平在GAL9过表达的Ishikawa细胞和同时过表达MGAT4A和GAL9的SPEC-2细胞中的增殖和侵袭中产生了与BAY-876治疗相似的效果★◈◈◈✿。
这些发现表明★◈◈◈✿，MGAT4A/GAL9的促增殖和侵袭作用在一定程度上依赖于GLUT1介导的葡萄糖摄取★◈◈◈✿。
总的来说★◈◈◈✿，这项研究发现了一种TP53突变型-EC亚型★◈◈◈✿，其葡萄糖代谢增加★◈◈◈✿，有助于肿瘤进展★◈◈◈✿。这种分子EC亚型依赖于MGAT4A/GAL9介导的GLUT1蛋白修饰★◈◈◈✿，促进葡萄糖代谢以促进肿瘤增殖和侵袭★◈◈◈✿。直接阻断MGAT4A/GLUT1活性或间接干扰GLUT1糖基化是靶向EC患者的潜在治疗策略没我的允许不准尿一滴尿作文★◈◈◈✿。
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